Repetitorium

Rheuma – Teil II

Abbildung © Simiridium / www.fotolia.com. In winzigen Dosen regulierend: Gold © Simiridium / www.fotolia.com. In winzigen Dosen regulierend: Gold

Wichtig ist es bei Rheuma, rechtzeitig zu handeln, damit die Lebensqualität erhalten bleibt. Dieser Repetitoriumsteil beleuchtet die medikamentösen Möglichkeiten mit DMARD und Biologicals.

Noch vor zehn Jahren glaubte man, dass Rheuma nicht tödlich sei. Heute ist sicher, dass etwa eine rheumatoide Arthritis (RA) die Lebenswartung um gut fünf bis zehn Jahre verringert. Nach dem Prinzip „hit hard and early“ wird deshalb mit der Basistherapie unmittelbar nach Diagnosestellung begonnen, um in der Frühphase das Fortschreiten der Erkrankung wirksam zu bekämpfen.

Basistherapie mit DMARD Bei chronisch entzündlichen Rheumaformen, insbesondere der häufigen RA, wird laut Therapieempfehlungen mit Basistherapeutika (Disease Modifying Antirheumatic Drugs, DMARD), meist mit Methotrexat (MTX), gestartet. Ziel ist es, die Zerstörung der Gelenke zu verhindern. Die Wirkungsweise dieser Arzneimittel ist darauf ausgerichtet, das Immunsystem des Patienten möglichst selektiv zu schwächen, die Auswirkungen der Entzündung zu reduzieren und auf diese Weise den weiteren Abbau des gesunden Knorpelgewebes zu vermeiden. Bei degenerativen rheumatischen Erkrankungen finden Basistherapeutika allerdings keine Verwendung. Da die DMARD nicht schmerzlindernd und meist auch nicht entzündungshemmend wirken, werden sie häufig mit Analgetika beziehungsweise Antiphlogistika, also „non steroidal anti-inflammatory drugs“ (NSAID) und/oder Glukokortikoiden, kombiniert.

Methotrexat Die Mehrzahl der Rheumapatienten spricht auf das Immunsuppressivum, das auch als Zytostatikum genutzt wird, gut an, daher werden heute rund die Hälfte aller Patienten mit RA hiermit primär behandelt. Es ist unter den Basistherapeutika, trotz seiner nicht unerheblichen Nebenwirkungen, Mittel der ersten Wahl. Als Folsäureantagonist hemmt MTX die dihydrofolatabhängige Biosynthese von Purinen, die zu den DNA-Bausteinen zählen. Besonders betroffen sind Zellen, die sich stark vermehren, so dass die Bildung autoaggressiver T-Lymphozyten unterdrückt wird.

Darüber hinaus vermindert es die Zytokinsynthese und beeinflusst die Leukozytenwanderung aus dem Blut in das entzündete Gewebe. App liziert wird es oral, subkutan, intramuskulär und initial häufig parenteral. Die Wirkung tritt nach vier bis acht Wochen ein, das Wirkmaximum wird nach drei bis vier Monaten erreicht. Zehn bis fünfzehn Prozent der zunächst mit MTX Erstbehandelten vertragen das Mittel nicht und müssen auf ein anderes Basistherapeutikum umgestellt werden.

Wichtigste Nebenwirkungen sind Übelkeit, Erbrechen, Hautausschläge, Mundschleimhaut-Entzündungen, Lungenentzündung und vermehrte Infektanfälligkeit, Knochenmarksuppression sowie Leberzirrhose. Durch intrazelluläre Anreicherung sind diese Nebenwirkungen auch noch nach dem Absetzen der Substanz einige Zeit zu beobachten. Zudem wirkt die Substanz teratogen, also fruchtschädigend. Patienten unter MTX-Behandlung dürfen keinen Alkohol trinken. Um mögliche Veränderungen an der Leber rechtzeitig zu erkennen, sollten alle vier bis acht Wochen die Leberfunktionswerte überprüft werden.

Die zu Beginn auftretende Übelkeit lässt sich mit Metoclopramid behandeln. Komplikationen können durch Gabe von Folsäure eingedämmt werden. Mit nicht steroidalen Antirheumatika (NSAR, NSAID) sollte wegen einer möglichen Nierenschädigung nicht dauerhaft kombiniert werden. NSAR säuern den Harn an und da MTX ebenfalls eine Säure ist, konkurriert es bei der Ausscheidung über die Niere um die dort vorhandenen aktiven Transportmechanismen. Gelingt es nicht, mit MTX allein eine Remission zu erreichen, kann der Wirkstoff mit anderen Basistherapeutika kombiniert werden, um die Ansprechrate zu erhöhen.

Leflunomid Die Wirksamkeit des Immunmodulators entspricht etwa der von MTX. Auch der Wirkmechanismus ist prinzipiell vergleichbar, da in die Nukleinsäurenbildung eingegriffen wird. Gehemmt wird das Schlüsselenzym der Pyrimidinsynthese, betroffen sind wieder die sich häufig teilenden Zellen mit hohem Nukleinsäurebedarf, die T-Lymphozyten. Studien zeigen, dass Leflunomid sowohl als Monotherapeutikum bei MTX-Unverträglichkeit als auch in Kombination mit MTX bei nicht ausreichender MTX-Wirkung eine hohe Bedeutung zukommt.

Der Wirkstoff muss langsam aufdosiert werden. Optimale Wirkung tritt meist erst nach drei Monaten ein. Patienten berichten von Nebenwirkungen wie Durchfall, Übelkeit, allerdings weniger als unter MTX, Blutdrucksteigerungen, allergischen Reaktionen. Frauen müssen wegen ebenfalls vorhandener teratogener Wirkung auf ausreichend Konzeptionsschutz achten. Machen Sie im Beratungs gespräch hierauf aufmerksam.

Ciclosporin und Azathioprin Das ursprünglich für die Transplantationsmedizin entwickelte Immunsuppressivum Ciclosporin blockiert vor allem die Interleukin-2-Synthese und wirkt daher auch antiphlogistisch. Es wird bei Patienten mit schwerer RA eingesetzt, die unzu reichend auf MTX ansprechen oder dieses nicht vertragen. Eine Reihe von Nebenwirkungen sind dokumentiert, insbesondere Nieren- und Leberfunktionsstörungen, Bluthochdruck, Hypertrichose, also gesteigerte Körperbehaarung, Zahnfleischwucherungen, höhere Infektanfälligkeit, Übelkeit, Erbrechen, Tremor und Gefühlsstörungen in den Extremitäten.

Auch das Risiko der Entstehung eines Tumors scheint erhöht zu sein. Azathioprin ist ebenfalls ein Zytostatikum, Prodrug von 6-Mercaptopurin, der noch nicht aktiven Vorstufe. Es stellt das Reserve-DMARD für Patienten mit Nierenbeteiligung dar. Sein Vorteil ist auch, dass die Behandlung bei einer Schwangerschaft damit fortgesetzt werden darf. Mögliche Nebenwirkungen sind unter anderem Veränderungen des Blutbildes, Haarausfall, erhöhtes Infektionsrisiko, Übelkeit, Erbrechen, Durchfall und Gewichtsabnahme.

Sulfasalazin Das Sulfonamid Sulfasalazin ist weniger stark wirksam und wird eher bei milderen Verlaufsformen einer RA eingesetzt. Der Wirkmechanismus ist weitgehend ungeklärt. Die Dosierung muss einschleichend erfolgen, optimale Wirkung tritt nach zwei bis drei Monaten ein. Die Substanz wird relativ gut vertragen, neben Magen-Darm-Beschwerden wird häufiger über Kopfschmerzen, Schwindel und Störungen im Blut bildenden System berichtet. Männliche Patienten sollten auf die Beeinträchtigung der Spermatogenese durch Sulfasalazin hingewiesen werden.

Chloroquin und Hydroxychloroquin Die beiden auch als Malariamittel bekannten Stoffe sind wesentlich schwächer wirksam als MTX. Sie werden bei sehr langsam fortschreitender RA meist in Kombinationen mit anderen Basistherapeutika eingesetzt. Der Wirkmechanismus ist noch weitgehend unbekannt, diskutiert wird die Hemmung lysosomaler Enzyme. Hydroxychloroquin ist besser verträglich als Chloroquin. Bei der Einnahme von Chloroquin/Hydroxychloroquin werden als Nebenwirkungen häufig Hautunverträglichkeiten, Magen-Darm-Beschwerden, Grauwerden der Haare, Neuropathien, Kopfschmerzen, Blutbildveränderungen und reversible Sehstörungen durch Hornhauteintrübung beschrieben. Die Netzhaut kann durch Wirkstoff-Einlagerung von Chloroquin dauerhaft geschädigt werden (Retinopathie). Halbjährlich muss daher eine Augenkontrolluntersuchung stattfinden.

D-Penicillamin Die ursprünglich als Chelatbildner bei Schwermetallvergiftungen angewandte D-Aminosäure spaltet intramolekulare Disulfidbrücken von Makroglobulinen wie den Rheumafaktoren. Zudem bindet es an die Schwefelreste der Aminosäure Cystein, was letztlich dazu führt, dass weitere proinflammatorische, also entzündungsfördernde Faktoren in ihrer Wirkung ausgeschaltet werden. Aufgrund schwerer Nebenwirkungen wird die Substanz nur noch nach strenger Indikationsstellung als Reserve-Antirheumatikum eingesetzt. Schwere Magen-Darm-Störungen mit Übelkeit, Diarrhöe, Harnwegs-Blutungen, Nierenschäden, Blutbildveränderungen, Geschmacksstörungen, Fieber, Störungen der muskulären Reizübertragung (Myasthenien) bis hin zu Nervenerkrankungen und einem systemischen Lupus erythematodes werden genannt.

Goldverbindungen Parenteral wird die einwertige Goldverbindung Natriumaurothiomalat angewendet, oral das ebenfalls einwertige Auranofin. In winzigen Dosen hat Gold einen regulierenden Einfluss auf das menschliche Immunsystem. Parenteral ist Gold stark, oral eingenommen schwächer wirksam. Da Goldverbindungen erst spät, nämlich nach vier bis sechs Monaten, wirken und in fast einem Drittel der Fälle Nebenwirkungen auftreten, bei denen die Therapie sofort abgebrochen werden muss, werden heute modernere DMARD wie MTX oder die Biologicals bevorzugt. Wegen der nicht seltenen Nebenwirkungen, insbesondere Blutbildveränderungen, Haut- und Schleimhautentzündungen, Leber- und Nierenproblemen, werden neue Patienten nur noch selten auf ein Goldpräparat eingestellt.

Immunbiologika Schreitet die Erkrankung trotz begonnener Behandlung mit DMARD – selbst bei Kombinationstherapie von zwei bis drei Basistherapeutika – weiter fort, wird nach etwa sechs Monaten, in Fällen mit sehr hoher Aktivität oder frühem Nachweis von Gelenkzerstörungen auch eher, zusätzlich mit Immunbiologika („Biologicals“) behandelt. Bei dieser Substanzklasse handelt es sich um rekombinant, also gentechnisch hergestellte Proteine, die körpereigenen Stoffen ähnlich sind und in die Vorgänge des Immunsystems eingreifen, immunologische und entzündliche Vorgänge hemmen.

Da diese speziellen Eiweiße im Magen abgebaut würden, können sie dem Körper nicht oral, sondern nur per Injektion zugeführt werden. Zumeist wird als Erstes MTX mit einem TNF-α-Blocker kombiniert. Mehrere Studien zeigten, dass die Kombination TNF-α-Blocker plus MTX im Vergleich zur MTX-Monotherapie eine doppelt so hohe Wahrscheinlichkeit für eine Remission aufweist.

TNF-α-Blocker TNF-α ist ein zentraler Mediator des rheumatischen Entzündungsgeschehens. Bei der RA, aber auch bei Morbus Bechterew, der Psoriasis-Arthritis und teils anderen rheumatischen Erkrankungen werden von aktivierten Entzündungszellen, den Makrophagen, der TNF-α sowie Interleukine, etwa Interleukin-1 und Interleukin-6, freigesetzt. Diese Zytokine verursachen unter anderem die Zerstörung von Knochen und Knorpel. TNF-α-Blocker helfen, da sie das Andocken der Granulozyten und deren Einwanderung verhindern.

Zu den TNF-α-Blockern zählen Etanercept, Infliximab und Adalimumab. Etanercept ist ein dimeres Fusionsprotein aus 934 Aminosäuren, Infliximab ist ein fast genauso großer, chimärerer (Maus/Mensch) monoklonaler Antikörper gegen TNF-α. Adalimumab stellt einen geringfügig kleineren vollständig humanen monoklonalen Antikörper gegen TNF-α dar. Recht häufige Nebenwirkung der TNF-α-Blocker sind lokale Reaktionen an der Einstichstelle mit Schmerz, Schwellung, Juckreiz oder gar eine generalisierte Infusionsreaktion bis hin zu Fieber und Nesselsucht (Urtikaria). Leichte bis mäßig schwere Infektionen des oberen Respirationstraktes, also eine Rhinitis, Pharyngitis, Husten, eine erhöhte Infektanfälligkeit, schlechtere Wundheilung und häufiger maligne Tumore werden in der Literatur ebenfalls genannt.

Erst Anfang August hat die amerikanische Food and Drug Administration (FDA) die Hersteller aufgefordert, ihre Produktinformationen um Warnhinweise für ein erhöhtes Risiko von Lymphomen und anderen malignen Tumoren bei Kindern und Jugendlichen sowie ein erhöhtes Leukämierisiko bei Kindern und Erwachsenen samt möglicher Induktion einer Psoriasis zu ergänzen. Als Gegenanzeigen gelten Tuberkulose, schwere Infektionskrankheiten, mäßige bis schwere Herzinsuffizienz und multiple Sklerose.

IL-1-Rezeptorantagonist Der gentechnisch in Escherichia coli hergestellte humane Zytokinhemmstoff Anakinra mit 153 Aminosäuren ist kein Immunsuppressivum, beeinflusst aber die immunregulative Wirkung, indem er den Überschuss an entzündungsförderndem Interleukin-1, der sich bei der RA in den Gelenken findet, blockiert. Die Wirkung tritt langsamer ein als bei den TNF-α-Blockern, im Vergleich scheint es etwas schwächer wirksam zu sein. Dafür ist es besser verträglich. Häufigste Nebenwirkungen sind Reaktionen an der Einstichstelle, Kopfschmerzen, erhöhte Infektanfälligkeit sowie Blutbildveränderungen.

CD20-Oberflächenantigen-Antikörper Rituximab ist ein monoklonaler Antikörper des Antigens CD20 auf den B-Zellen des Immunsystem und hemmt unter anderem die Ausschüttung proinflammatorischer, also entzündungsfördernder Zytokine. Mit der ursprünglich zur Krebstherapie, insbesondere Non-Hodgin-Lymphomen entwickelten Substanz kann mit zwei Infusionen innerhalb von zwei Wochen eine signifikante Verbesserung der Symptome über einen Zeitraum von bis zu über einem Jahr erreicht werden. Behandlungen im Sechs-Monats-Intervall mit zweimal einem Gramm Rituximab können den Therapieerfolg erhalten oder steigern. Phase III-Studien bestätigen, dass auch die Gelenkzerstörung durch die Therapie aufgehalten wird. Häufigste Nebenwirkungen sind akute Infusionsreaktionen wie Bluthochdruck, Hautausschlag, Juckreiz, Schüttelfrost, aber auch Infektionen der Harnwege und der oberen und unteren Luftwege.

T-Zell-Co-Stimulations-Modulator Das lösliche Fusionsprotein Abatacept gehört in die Gruppe der selektiven Co- Stimulations-Blocker. Die Aktivierung von T-Zellen wird gebremst und so die zerstörende Immunreaktion an den Gelenken gehemmt. Das Protein wird gegen mäßige bis schwere RA immer mit Methotrexat kombiniert. Es ist vergleichsweise gut verträglich, Kopfschmerzen und Übelkeit sowie ein leicht erhöhtes Infektionsrisiko die häufigsten genannten Nebenwirkungen.

IL-6-Rezeptorantagonist Der monoklonale Antikörper Tocilizumab bindet an Interleukin-6-Rezeptoren und hemmt durch die Blockade dieser Rezeptoren deren entzündungsfördernde Wirkung. Bei Patienten mit RA konnten strukturelle Gelenkschäden signifikant reduziert und die körperliche Funktionskapazität deutlich verbessert werden. Auch hier treten als Nebenwirkungen Infektionen der oberen Atemwege, Kopfschmerzen, Bluthochdruck auf, aber auch über schwere Überempfindlichkeitsreaktionen und Infektionen bis hin zu möglichen Todesfällen wird berichtet. Die symptomatische Therapie mit Analgetika und Antiphlogistika, Phytopharmaka und weitere alternative Medikationsmöglichkeiten bis hin zur speziellen Ernährung bei Rheuma sind Themen des dritten Repetitoriumteils. Auch der Arthrose als verschleißbedingter Gelenkserkrankung rheumatischer Natur wird ein Abschnitt gewidmet.

Den vollständigen Artikel finden Sie auch in Die PTA IN DER APOTHEKE 11/09 ab Seite 45.

Dr. Eva-Maria Stoya, EStoya@gmx.de

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