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Diabetes kompakt – Teil III

Abbildung © Sylada / www.fotolia.com. Eine gesunde Ernährung verbessert den Blutzucker. © Sylada / www.fotolia.com. Eine gesunde Ernährung verbessert den Blutzucker.

Im Gegensatz zum Typ-1-Diabetes, der klar durch Insulinsubsitution behandelt wird, gestaltet sich die Therapie des Typ-2-Diabetes komplizierter und bedarf häufiger einer Anpassung.

Entscheidenden Einfluss auf die Entstehung des Diabetes mellitus Typ 2 hat neben der genetischen Disposition die Lebensweise. Deshalb muss erstes Therapieziel sein, den Patienten aus seinen gewohnten Bahnen von Essen, Übergewicht, Bewegungsarmut und Rauchen herauszulösen und zu einer bewussten, gesunden Ernährung zusammen mit ausgewählter Bewegung zu motivieren.

Da die Erkrankung in den ersten Jahren stumm, also ohne erkennbare Symptome und damit ohne Leidensdruck für die Betroffenen verläuft, fällt die Umstellung lieb gewonnener Lebensgewohnheiten meist schwer. Hier kann die Apotheke durch fundierte Gesundheits- und Ernährungsberatung wichtige Aufklärung leisten und sich ein zusätzliches Kompetenzfeld aufbauen.

Medikamentöse Therapie Diese ist theoretisch erst nach Ausschöpfung aller nichtmedikamentösen Optionen wie diabetesgerechte Ernährung und genügend körperliche Bewegung angezeigt. Praktisch müssen das Alter des Typ-2- Diabetikers, Diabetesdauer, die Möglichkeiten und Fähigkeiten zur Selbsttherapie, das Ausmaß bereits vorhandener Folge- und Begleiterkrankungen - insbesondere kardiovaskulärer Komplikationen - und damit die weitere Prognose bei den Therapieschritten individuell mit berücksichtigt werden.

Weniger als 20 Prozent der Typ-2-Diabetiker schaffen es allein durch die Allgemeinmaßnahmen, eine gute Stoffwechseleinstellung zu erreichen. Medikamentöse Hilfe mit oralen Antidiabetika und/oder Insulin sowie konsequente Therapie von häufig vorhandenem Bluthochdruck und Hyperlipoproteinämie sind meist notwendig.

GANZ WICHTIG!
Patienten mit neu diagnostiziertem Typ-2-Diabetes sollten unbedingt an einer strukturierten Diabetes- Schulung teilnehmen. Dort werden die Prinzipien der Ernährungs- und Bewegungstherapie vermittelt. Studien belegen, dass diese nichtmedikamentösen Therapien eine zweiprozentige HbA1c-Wert-Senkung bewirken können. Eine bedarfsgerechte Energiezufuhr, die kohlenhydratbetont und ballaststoffreich sein sollte und sich an die Ernährungsempfehlungen für Gesunde anlehnt, bildet die Grundlage der ernährungsmedizinischen Behandlung von Typ-2-Diabetikern. Bewegung ist wichtig, weil der Anteil außen liegender Insulinrezeptoren durch das Training erhöht werden kann. So gewinnen die Körperzellen eine gewisse Insulin-Aufnahmefähigkeit zu rück, das körpereigene Insulin kann wieder besser wirken.

Da der Typ-2-Diabetes durch einen chronisch fortschreitenden Verlust der Leistung Insulin produzierender Zellen charakterisiert ist, werden im Krankheitsverlauf regelmäßig Therapieänderungen notwendig. Für die medikamentöse Therapie stehen heute eine Reihe von Arzneistoffgruppen zur Verfügung.

Biguanide Nach den neuen Leitlinien der Deutschen Diabetes-Gesellschaft (DDG) soll schon zeitnah mit Metformin, dem einzigen im Handel verbliebenen Biguanid, als oralem Antidiabetikum begonnen werden – falls keine Kontraindikationen oder Unverträglichkeiten vorliegen. Durch die Verringerung der Insulinresistenz setzt die Substanz an der eigentlichen Krankheitsursache des Typ-2-Diabetes an.

Mit Metformin kann der Blutzuckerspiegel durch eine verminderte Glukoseproduktion in der Leber infolge Hemmung der Glykogenolyse und Glukoneogenese sowie durch eine verbesserte Glukoseverwertung in den periphereren Geweben verringert werden. Dosisabhängig nimmt der HbA1c-Wert um ein bis zwei Prozent ab. Zudem wirkt sich die Substanz positiv auf erhöhte Blutfettspiegel aus und erleichtert die Gewichtsabnahme. Ein weiterer Vorteil ist, dass sie nicht zu Hypoglykämien, also Unterzuckerungen führt.

Übelkeit, Magendruck, Blähungen, Durchfälle und metallischer Mundgeschmack sind Nebenwirkungen, die zu Beginn einer Metforminbehandlung nicht selten auftreten, bei etwa fünf Prozent der Patienten persistieren und zum Absetzen der Medikation führen. Aufgrund der Gefahr einer allerdings extrem selten auftretenden Laktazidose sollte die Nierenfunktion beobachtet werden. Metformin wird heute in Kombination mit allen anderen verfügbaren antidiabetisch wirksamen Medikamenten eingesetzt, wobei neben der Wirksamkeit vor allem der günstige Effekt auf das Körpergewicht – unabhängig davon ob über- oder normalgewichtig – positiv hervorsticht.

Glukoseresorptionsverzögerer Alpha-Glukosidase-Inhibitoren (AGI) sind Enzymhemmer, die die Aufspaltung von Kohlenhydraten, genauer Di- und Oligosacchariden, in Monosaccharide im Darm verhindern. Da nur diese Einfachzucker leicht aus dem Darm aufgenommen werden und ins Blut gelangen können, verbleibt ein Anteil der mit der Nahrung aufgenommenen Mehrfachzucker im Darm. Der postprandiale Blutzuckeranstieg und die Menge des aufgenommenen Zuckers werden hierdurch reduziert.

Besteht die Nahrung vorwiegend aus komplexen Kohlenhydraten, werden niedrigere Blutglukose-Durchschnittswerte erzielt, setzt sich die Nahrung hingegen überwiegend aus Einfachzuckern zusammen oder ist kohlenhydratarm, ist kaum ein Effekt zu erwarten. Im Schnitt nimmt der HbA1c-Wert um 0,7 bis ein Prozent ab. In Deutschland befinden sich Acarbose und Miglitol im Handel. Während Erstere mit jedem anderen blutglucosesenkenden Therapieprinzip kombiniert werden darf, ist Letzteres nur in Verbindung mit Sulfonylharnstoffen zugelassen.

Hypoglykämiegefahr besteht unter AGI nicht, dagegen sind häufige Nebenwirkungen, die auch die Therapietreue beeinträchtigen können, Meteorismus, Flatulenz, Völlegefühl und Diarrhöen. Deshalb empfiehlt sich ein Dosis einschleichender Therapiebeginn. Heute werden AGI nur noch ergänzend und nach sorgfältiger Abwägung des erwarteten zusätzlichen Therapieeffekts und Nutzens eingesetzt.

Sulfonylharnstoffe (SH) Sie setzen durch Hemmung der ATP-regulierten Kaliumkanäle in der Plasmamembran der beta-Zellen der Bauchspeicheldrüse noch vorhandene Insulinreserven frei (beta-zytotroper Effekt). Da die Insulinspiegel im Blut dadurch stark ansteigen können, sind schnell schwere Unterzuckerungen möglich. Auch das Hungergefühl ist gesteigert, weshalb die Anwendung von SH vom Prinzip her auf normalgewichtige Typ-2-Diabetiker beschränkt bleiben sollte.

Umfangreiche Langzeitanwendungsberichte existieren für Glibenclamid. Hierbei konnte eine signifikante Abnahme mikrovaskulärer Komplikationen bei Typ-2- Diabetes-Patienten nachgewiesen werden. Dagegen wurden die makrovaskulären Komplikationen und der Diabetes-bezogene Tod nur durch Metformin reduziert, nicht aber durch SH. Die Dosierung erfolgt einschleichend. Mit gastrointestinalen Nebenwirkungen, Gewichtszunahme, allergischen Reaktionen sowie schweren, lang anhaltenden Unterzuckerungen muss gerechnet werden.

SH haben zudem ein hohes Interaktionspotenzial. Alkohol kann die Wirkung in unvorhergesehener Weise verstärken oder abschwächen. Betablocker, Fenfluramin, Nicotinsäure, Acetylsalicylsäure, Phenylbutazon, Dicoumarol verstärken, Saluretika, Kortikoide, Schilddrüsenhormone und Estrogene schwächen ihre Wirkung. Da SH den natürlichen Verlauf der Erkrankung am wenigsten zu verlangsamen scheinen, halten einige Experten sie nur noch für Mittel zweiter Wahl.

Glitazone (Thiazolidindione) Sie verbessern die Insulinsensitivität, weshalb man sie auch als „Insulinsensitizer“ bezeichnet. Der Zellkern-Rezeptor PPAR (Peroxisomen- Proliferator-aktivierender Rezeptor) vom Typ gamma wird aktiviert, was über Desoxyribonukleinsäure (DNS)-Transkription den Kohlenhydrat- und Fettstoffwechsel beeinflusst und verschiedene Effekte auf den Glukosetransport, Glukoseabbau (Glykolyse), die Neubildung von Glukose (Glukoneogenese) und Lipidsynthese hat.

Die Zellen von Leber, Muskulatur und Fettgewebe werden für Insulin empfindlicher, Fettsäuren und Glukose dadurch vermehrt in die Zellen aufgenommen. In der Leber verringert sich die Glukoseneubildung. Die Glykolyse wird hingegen durch Thiazolidindione erhöht. Als Folge dieser Wirkungen sinkt der Nüchternblutzuckerwert. Der HbA_1c fällt um durchschnittlich 1,0 Prozent (0,5 bis 1,4 Prozent). Die blutzuckersenkende Wirkung setzt langsam, nach etwa zwei Wochen ein.

Unterzuckerungen treten unter Monotherapie nicht auf und kommen in Kombinationstherapie mit Metformin im Vergleich zu SH bei Übergewichtigen wesentlich seltener vor. Da die beiden im Handel befindlichen Wirkstoffe Rosiglitazon und Pioglitazon erst relativ kurze Zeit zur Verfügung stehen, gibt es in Fachkreisen rege Diskussion über Nutzen und Vorteile gegenüber anderen antidiabetischen Wirkstoffen, zumal der erste Wirkstoff dieser Gruppe – Troglitazon – aufgrund schwerer verursachter Leberschäden in einigen Ländern vom Markt genommen und in Deutschland nie zugelassen wurde.

Die beiden zugelassenen Vertreter sind gegenüber den klassischen oralen Antidiabetika Metformin und SH deutlich teurer und zeigen ein vielfältiges Nebenwirkungsprofil. Gewichtszunahme und als Kontraindikation Leberfunktionsstörungen sowie Herzinsuffizienz jeglichen Stadiums, Schwangerschaft und Stillzeit sind zu nennen. Außerdem wurde ein erhöhtes Knochenbruch-Risiko bei Frauen gefunden.

Glinide Die zwei Sulfonylharnstoff-Analoga (SHA) oder Glinide – das seit zehn Jahren auf dem Markt befindliche Benzoesäurederivat Repaglinid und der seit acht Jahren zugelassenen D-Phenylalanin-Abkömmling Nateglinid – besitzen den gleichen Wirkmechanismus wie die SH. Da die Insulinfreisetzung schnell und kurzwirksam ist, sind die Blutzuckerverläufe nach Hauptmahlzeiten besser zu steuern.

Direkt zum Essen eingenommen, können sie Blutzuckererhöhungen nach der Mahlzeit gut kompensieren. Die Patienten haben auch die Möglichkeit, eine Mahlzeit einmal ausfallen zu lassen, ohne das Risiko einer unerwünschten Hypoglykämie eingehen zu müssen. In dem Fall wird die Medikamenteneinnahme einfach ausgesetzt. Entsprechend ihres beta-zytotropen Effekts können Repaglinid und Nateglinid allerdings Gewichtszunahme und Hypoglykämie bewirken. Der volle blutzuckersenkende Effekt wird nach etwa ein bis drei Wochen erreicht, wobei Nateglinid den HbA1c laut Studien um etwa 0,6 bis ein Prozent, Repaglinid den HbA1c im Mittel sogar um 1,7 Prozent senken soll.

Da Langzeitstudien über beide Wirkstoffe nicht vorliegen, sieht das Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWIG) den Nutzen der Glinide bislang als nicht belegt.

Dipeptidylpeptidase-4-(DPP-4)-Inhibitoren Als Hemmer des Enzyms DPP-4 erhielten Sitagliptin im März 2007 sowie Vildagliptin im September 2007 die Zulassung und wurden Mitte 2008 im Markt eingeführt. Die DPP-4- Hemmer, auch Gliptine oder Inkretinverstärker genannt, steigern die Aktivität bestimmter Inkretine (Darmhormone), etwa des Glucose-dependent-insulinotropic-polypeptide (GIP) und insbesondere das Glucagon-like-Peptide-1 (GLP- 1).

Letzteres wird nur nach Mahlzeiten aus speziellen Darmschleimhaut- Zellen ins Blut ausgeschüttet und stimuliert dann die Insulinfreisetzung aus der Bauchspeicheldrüse. Es hemmt den Insulingegenspieler Glukagon, verlangsamt die Magenentleerung und vermindert den Appetit. In Tierexperimenten konnte nachgewiesen werden, dass das Hormon auch das Absterben Insulin produzierender beta-Zellen hemmt und deren Neubildung und Wachstum fördert. Auf jeden Fall steigt unter anderem dank des GLP-1-Peptids der Insulinspiegel im Blut nach einer Mahlzeit.

GLP-1 wird allerdings im Blut durch das Enzym DPP-4 innerhalb weniger Minuten abgebaut. Um zu erreichen, dass GLP-1 länger verfügbar ist, gibt es zwei Wege: Entweder wird das Molekül GLP-1 verändert (Inkretinmimetika-Wirkung) oder das Enzym DPP-4 gehemmt. Letztere sind die DPP-4-Inhibitoren. Sitagliptin und Vildagliptin senken in ihrer jeweils vorgesehenen Dosierung im Vergleich zu Plazebo den HbA1c um etwa 0,74 Prozent, so das Ergebnis einer systematischen Metaanalyse vorliegender klinischer Studien.

Die Einnahme erfolgt oral und kann unabhängig von der Mahlzeit erfolgen. Die DPP-4 Inhibitoren werden gern mit anderen oralen Antidiabetika, vorzugsweise Metformin, kombiniert eingesetzt und zeigen dabei einen additiven antiglykämischen Effekt. Ihr Vorteil gegenüber SH und Gliniden scheint darin zu bestehen, dass sie besser verträglich sind, kaum Wechselwirkungen mit anderen Pharmaka zeigen, signifikant weniger Unterzuckerungen auslösen und dass in der Regel keine Gewichtszunahme auftritt.

Inkretinmimetika Im Speichel der nordamerikanischen Krustenechse Heloderma suspectum wurde mit Exenidin-4 ein aus 39 Aminosäuren bestehendes Polypeptid mit GLP-1 vergleichbaren pharmakodynamischen Eigenschaften sowie dementsprechend identischer Rezeptorbindungsstelle, aber deutlich längerer Plasmahalbwertszeit von 2,4 Stunden gefunden.

Als synthetisches Produkt gelangte dieses Peptid unter dem Namen Exenatid als erstes Inkretinmimetikum 2007 in den Handel. Es ist zugelassen für Patienten, die mit Metformin und/oder SH nicht ausreichend behandelbar sind. Exenatid muss subkutan gespritzt werden, der Fertigpen nach Gebrauch wieder im Kühlschrank aufbewahrt werden

Die Dosierung beträgt zweimal täglich 5 μg subkutan und kann auf zweimal täglich 10 μg gesteigert werden. Die Anwendung erfolgt in einem Zeitraum von 60 Minuten vor einer Hauptmahlzeit, keinesfalls nach dem Essen. Die zweimal tägliche Injektion von Exenatid senkt laut Studienlage den HbA1c-Wert um 0,8 bis 1,1 Prozent. Nüchtern-Plasmaglucosespiegel und postprandiale Glukosespiegel sinken ebenfalls.

Spürbare Gewichtsabnahme und Blutdrucksenkung sind weitere Vorteile von Exenatid. Es existiert kein substanzeigenes Hypoglykämierisiko, allerdings treten Unterzuckungen, insbesondere in der Kombination mit SH, durchaus auf. Übelkeit, Erbrechen, Durchfall sowie zentralnervöse Beschwerden wie Kopfschmerzen und Nervosität werden als Nebenwirkungen beschrieben. Da die Magenentleerung verlangsamt wird, können gleichzeitig oral eingenommene Arzneimittel weniger gut beziehungsweise weniger schnell resorbiert werden.

Es empfiehlt sich, im Beratungsgespräch darauf hinzuweisen, dass Oralia, und zwar insbesondere Antibiotika, Kontrazeptiva, Statine oder Paracetamol, mindestens eine Stunde vor der Injektion oder bei einer Exenatid unabhängigen Mahlzeit eingenommen werden sollten.

GLP-1-Analogon Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat das erste humane-GLP-1-Analogon Liraglutid am 03. Juli zur Therapie des Typ-2-Diabetes zugelassen. Es wird entweder mit Metformin oder einem SH kombiniert oder mit Metformin plus SH oder Glitazon, wenn die bisherige Therapie nicht zu einer ausreichenden Blutzuckerkontrolle geführt hat. Liraglutid ist mit einer Homologie von 97 Prozent weitgehend identisch mit dem körpereigenen GLP-1.

Der Wirkstoff sorgt für eine Reduktion des HbA_1c, des Nüchternblutzuckerspiegels und der postprandialen Hyperglykämie. Er erhöht das Sättigungsgefühl und sorgt für einen dosisabhängigen Rückgang des Körpergewichts. Sowohl in der Monotherapie als auch in Kombination mit Metformin verbessert Liraglutid die beta-Zellfunktion und erhöht deren Glukosesensitivität. Liraglutid reduziert zudem den systolischen Blutdruck.

Der Wirkstoff wird unabhängig von den Mahlzeiten einmal täglich subkutan injiziert, seine Halbwertszeit beträgt dabei 11 bis 15 Stunden. Liraglutid wird im Körper natürlich abgebaut und muss nicht über die Niere ausgeschieden werden.

IDEALE THERAPIEZIELE BEI TYP-2-DIABETES
+ HbA1c: < 6,5%
+ Blutzucker nüchtern und präprandial: 80 bis 120 mg/dl (4,4 bis 6,7 mmol/l)
+ Gesamt-Cholesterin: < 180 mg/dl (< 4,7 mmol/l)
+ LDL: < 100 mg/dl (< 2,6 mmol/l)
+ HDL: > 45 mg/dl (> 1,2 mmol/l)
+ Triglyzeride: < 150 mg/dl (< 1,7 mmol/l)
+ Albuminurie: < 20 mg/l; Progressionshemmung bei bestehender Nephropathie
+ Blutdruck: RR < 130/< 85 mm Hg; RR < 120/< 80 mm Hg (sofern tolerierbar) bei
+ Albuminurie > 20 mg/l
+ Nikotinverzicht
+ Bei Übergewicht: Gewichtsreduktion anstreben
+ Korrektur eines evtl. vorliegenden prothrombotischen Zustandes.
Quelle: www.deutsche-diabetes-gesellschaft.de

Den vollständigen Artikel finden Sie auch in Die PTA IN DER APOTHEKE 09/09 ab Seite 45.

Dr. Eva-Maria Stoya, EStoya@gmx.de

Stichworte: AGI, Alpha-Glukosidase-Inhibitoren, Biguanide, DPP-4, Diabetes, Diabetes mellitus Typ 2, Dipeptidylpeptidase-4-Inhibitoren, GLP-1-Analogon, Glibenclamid, Glinide, Inkretinmimetika, Liraglutid, Metformin, Repetitorium, Sulfonylharnstoffe, Therapie, Thiazolidindione