Repetitorium

Diabetes kompakt – Teil II

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Welche Ziele verfolgt das Diabetes-Screening? Welche Insuline gibt es? Und was versteht man unter konventioneller und intensivierter konventioneller Insulintherapie?

Die Diagnose Diabetes mellitus gehört in die Hand des Arztes. So sind Krankheitsbilder auszuschließen, die als Nebeneffekt vorübergehend zu erhöhten Blutzuckerspiegeln führen können. Um die Erkrankung möglichst frühzeitig zu erkennen, empfehlen sich jedoch Untersuchungen, wie sie auch die Apotheke anbieten kann.

Diabetes-Screening Beachtet werden muss, dass für Messungen aus Kapillarblut, venösem Blut, Plasma oder Vollblut jeweils verschiedene Grenzwerte gelten. So entspricht ein Plasma-Glukosewert von 126 mg/dl einem Vollblut-Glukosewert von 110 mg/dl. Diese Glukosewerte sollten nüchtern bei nicht überschritten werden. Die Urinüberprüfung auf Glukose mittels Teststreifen wurde früher häufig praktiziert, ist als Untersuchungsmethode für Diabetes jedoch nur bedingt geeignet.

Zum einen werden erst Werte erkannt, die deutlich über 160 mg/dl liegen, da erst ab dieser Marke die Nierenschwelle überschritten wird. Zum anderen kann das Ergebnis durch eine Reihe von Substanzen, etwa Ascorbinsäure, falsch positiv ausfallen.

In der ärztlichen Diagnosestellung bildet ein Plasmaglukosespiegel von mehr als 126 mg/dl nüchtern bei mehr als zwei Kontrollen die Grundlage. Ein oraler Glukosetoleranztest (oGGT), bei dem zwei Stunden nach der Gabe von 75 g Glukose der Plasmaglukosespiegel noch über 200 mg/dl verweilt, diagnostiziert ebenfalls einen Diabetes mellitus. Allerdings sollte ein oGGT nur in Ausnahmefällen, die sich anders nicht absichern lassen, zur Anwendung kommen.

Am einfachsten ist die Diagnose bei Patienten, die bei einer Plasmaglukosekonzentration von mehr als 200 mg/dl noch die typischen Symptome wie starken Durst (Polydipsie), häufiges Wasserlassen (Polyurie) oder unerklärlichen Gewichtsverlust aufweisen.

HbA_1c– Goldstandard der Kontrolle Labordiagnostisch von besonderer Bedeutung ist bei Diabetikern der HbA1c- Wert, der den Anteil des irreversibel glykosidierten roten Blutfarbstoffes Hämoglobin in Prozent angibt. Je mehr Glukose im Blut ist, desto mehr Hämoglobin wird verzuckert. Es entsteht zunächst ein instabiles Zwischenprodukt, das nach einigen Stunden in ein irreversibles Endprodukt umgewandelt wird. Kurzfristige Blutzuckerspitzen bilden sich daher im HbA_1ckaum ab. Es handelt sich um einen Langzeitblutzuckerwert, mit dem der durchschnittliche Blutzuckerspiegel der letzten acht bis zwölf Wochen ermittelt werden kann.

Bei Gesunden liegt der Wert bei vier bis sechs Prozent, für Diabetiker werden Werte unter sieben angestrebt. Je näher der HbA_1c-Wert am Normbereich liegt, desto besser ist im Regelfall der Schutz vor Diabetesfolgeschäden. Problematisch ist allerdings ein ständiges Schwanken eines Patienten zwischen Hyper- und Hypoglykämie (Über- und Unterzuckerung) da dies zu einem durchaus passablen HbA_1c- Wert führen kann.

Wichtig ist der Wert auch bei Typ-2-Diabetikern, die häufig nur kurz vor einer anstehenden ärztlichen Blutzuckerkontrolle ihre Diät einhalten, um bei der Untersuchung mit einem normalen Blutzuckerspiegel aufwarten zu können. Derartiges Fehlverhalten kann mittels erhöhtem HbA1c-Wert erkannt werden. Der HbA_1c-Wert sollte mindestens zweimal jährlich bei allen Diabetespatienten mit guter, stabiler Glykämielage und alle Vierteljahre bei schlechter Einstellung und bei Therapieänderungen bestimmt werden.

Verschiedene Insulinarten Insulin ist ein Polypeptid aus 51 Aminosäuren in einer A-Kette mit 21 Aminosäuren sowie einer B-Kette mit 30 dieser Eiweißbausteine, die durch Disulfidbrücken miteinander verbunden sind. Da es im Magen-Darm-Trakt sofort enzymatisch abgebaut wird, kann es nicht peroral verabreicht werden, sondern muss zwangsläufig injiziert werden. Als Reinfall hat sich das wieder vom Markt genommene erste inhalierbare Insulin erwiesen, bei dem in klinischen Studien mehrere Fälle neu diagnostizierter Lungenkrebserkrankungen bekannt wurden.

Für die Behandlung des Diabetes stehen heute verschiedene Insuline zur Verfügung. Diese unterscheiden sich zum einen in ihrer Herkunft: Tierisches Insulin stammt aus der Bauchspeicheldrüse von Rindern oder Schweinen. Menschliches Insulin (Humaninsulin) wird partialsynthetisch aus Schweineinsulin oder gentechnologisch mittels Coli-Bakterien gewonnen. Die neu entwickelten Insulinanaloga sind gentechnologisch abgewandelte, modifizierte Insuline. Zum anderen ist auch ihre Konzentration, also die Wirkstärke, unterschiedlich. Es existieren U40 (40 Einheiten pro Milliliter) und U100 (100 Einheiten pro Milliliter) sowie höhere Konzentrationen für Spezialfälle. Üblich sind derzeit praktisch nur noch U100- Insuline.

Auch das Aussehen kann variieren. Es gibt klare Lösungen oder trübe Suspensionen mit kristallinem oder amorphen Inhalt. Insuline gibt es in Flaschen zum Selbstaufziehen, als spritzfertige Patronen für Pens und als Ampullen für Fertigspritzen. Außerdem existieren schnell und kurz wirksame sowie verzögert, also langsam anflutende, lang wirksame Insuline. Tierische Insuline haben nur noch untergeordnete Bedeutung. Bei Ersteinstellungen wird heute fast ausschließlich auf Humaninsuline oder Analoge des Humaninsulins gesetzt. Dabei beträgt der Marktanteil von Humaninsulin hier zu Lande über 95 Prozent.

Insulinanaloga, bei denen durch Austausch einzelner Aminosäuren beziehungsweise durch Modifikation der Aminosäurekette des Insulinmoleküls Veränderungen gentechnologisch erzeugt wurden, führen zu besonderen Eigenschaften. Die Einteilung erfolgt nach ihrer Pharmakokinetik, also nach der Stärke der Initialwirkung, der Zeit bis zum Wirkungsmaximum und der Wirkdauer: Altinsulin enthält klares, gelöstes Tier- oder Humaninsulin ohne resorptionsverzögernde Zusätze. Die Wirkung tritt rasch innerhalb von 15 bis 30 Minuten ein, deshalb sollte es 10 bis 20 Minuten vor dem Essen gespritzt werden.

Das Wirkungsmaximum liegt bei ein bis drei Stunden nach der Injektion, die Wirkdauer beträgt vier bis acht Stunden. Nach der Mahlzeit muss mit einer eventuell anhaltenden Insulinwirkung gerechnet werden mit der Gefahr einer Hypoglykämie (Unterzuckerung). Rasch und kurz wirksam sind die schnell wirkenden Insulinanaloga Lispro, Aspart und Glulisine. Bei ihnen wurden vom Humaninsulin ausgehend einzelne Aminosäuren verändert. Dadurch ist die Bildung von Hexameren, also des Zusammenlagerns zu größeren Gebilden, wie sie bei unverändertem Humaninsulin auftritt, deutlich herabgesetzt.

Als Folge davon ist die Resorptionsgeschwindigkeit aus dem Unterhautgewebe erheblich schneller. Die Wirkung tritt praktisch sofort, also innerhalb von fünf bis spätestens fünfzehn Minuten ein. Die stärkste Wirkungskraft entwickelt sich schon nach dreißig bis neunzig Minuten, beträgt also im Vergleich zu Altinsulin nur die Hälfte der Zeit. Die Effizienz hält etwa drei bis fünf Stunden an. Durch den schnellen Wirkeintritt der Kurzzeit-Insulinanaloga entfällt der sonst bei anderen Insulinpräparaten übliche Spritz-Ess-Abstand. Dem gefürchteten hohen Blutzuckerspiegel nach dem Essen kann mit diesen Analoginsulinen wirksam begegnet werden.

Bei Verzögerungsinsulinen wird durch galenische Maßnahmen oder partialsynthetische Abwandlung die Resorptionsgeschwindigkeiten verringert, die Wirkdauer hingegen erhöht. Am bedeutsamsten bei den Intermediärinsulinen ist das NPH-Insulin (Neutral-Protamin-Hagedorn-Insulin), ein kristalliner Insulin-Protamin-Komplex. Der basische Eiweißkörper Protamin bewirkt, dass das in das Unterhautfettgewebe gespritzte Insulin langsamer in das Blut aufgenommen wird. Die Resorptionsverzögerung ist je nach Dosierung unterschiedlich, in der Regel beträgt die Wirkdauer 8 bis 16 Stunden, sie kann im Einzelfall aber auch bis auf bis zu 24 Stunden ausgedehnt werden.

Der Spritzabstand zu den Mahlzeiten sollte 30 bis 45 Minuten betragen, da der Effekt des NPH-Insulins erst nach ein bis zwei Stunden einsetzt. Maximale Wirkung entfaltet sich nach vier bis sechs Stunden. NPH-Insuline zeichnen sich durch ihre Mischbarkeit mit Normalinsulin aus, wodurch eine individuelle Injektionslösungszusammensetzung möglich ist. Welche NPHInsuline mit welchen Altinsulinen mischbar sind, muss vom Hersteller mitgeteilt werden.

Zwei Langzeitinsuline auf der Basis von Insulinanaloga stehen zur Verfügung. Das Insulinanalogon Glargin wird nur ganz langsam, etwa drei bis vier Stunden nach Injektion vom Körper aufgenommen und weist eine Wirkdauer von 20 bis 30 Stunden auf. Das Maximum wird nach 8 bis 14 Stunden erreicht. In der Regel ist dadurch eine nur einmal tägliche subkutane Verabreichung am Abend erforderlich.

ERHÖHT GLARGIN DAS KREBSRISIKO?
Bei zwei in der Fachzeitschrift Diabetologica am 29. Juni veröffentlichten Studien zeigt sich bei Typ-2-Diabetikern ein erhöhtes Krebsrisiko unter der ausschließlichen Gabe des lang wirksamen Analoginsulins Glargin. Für die kurz wirksamen Insulinanaloga Lispro und Aspartat fand sich kein Unterschied zu Humaninsulin. Die European Association for Study of Diabetes (EASD), die Deutsche Diabetes-Gesellschaft (DDG) und weiteres Diabetesinstitutionen fordern dringend weitere
Analysen, um den möglichen Zusammenhang zwischen lang wirksamen Analoginsulinen und Krebsentstehung zu klären. Menschen mit Typ-2-Diabetes sollten jedoch auf keinen Fall ihre Insulin-Glargin-Gaben eigenmächtig ändern. Nur gemeinsam mit dem Arzt ist eine Umstellung auf Humaninsulin zu erwägen.

Eine zweimal tägliche Applikation in richtiger Dosis soll eine bessere Stoffwechselführung, weniger Hypoglykämien und niedrigere HbA_1c-Werte ermöglichen. Dafür ist ein Mischen mit Normalinsulin nicht durchführbar, das Zeit-Wirk-Profil würde sich verändern.

Das Insulinanalogon Detemir trägt zusätzlich die Fettsäure Myristinsäure. Dadurch wird die Bindung der Insulinmoleküle verstärkt und durch eine weitere Bindung des Insulins an Albumin im Gewebe sowie in der Blutbahn ein zweites Verzögerungsprinzip genutzt. Detemir zeichnet sich deshalb durch eine sehr konstante Wirkrate über viele Stunden gegenüber allen anderen Verzögerungsprinzipien aus. Niedriger ausgeprägte Wirkungsspitzen, eine bessere Blutzuckereinstellung mit verringertem Hypoglykämierisiko sind laut Literaturangabe die positive Folge.

Mischinsuline bestehen aus einer vorgefertigten Mixtur eines schnell wirksamen Insulins und eines Verzögerungsinsulins. Üblich sind Zusammenstellungen im Verhältnis 10/90, 25/75, 30/70 oder 50/50.

Konventionelle Insulintherapie (CT) Dabei wird etwa dreißig Minuten vor dem Frühstück und dem Abendessen eine festgelegte Menge eines Mischinsulins gespritzt. Typischerweise beinhaltet die Morgendosis zwei Drittel, die Abenddosis ein Drittel der Gesamtdosis eines Normal-/NPH-Insulins mit Mischverhältnis von 30/70. Aufgrund der zunächst hohen und dann lang anhaltenden, über dem physiologischen Basalwert liegenden Insulinblutspiegels ist es erforderlich, dass der Patient die Zeit der Injektion, die Zeit der Mahlzeiteneinnahme sowie die errechnete Kohlenhydratmenge einhält. Zwischenmahlzeiten sind erforderlich.

Da verschiedene Mischverhältnisse von Normal- und NPH-Insulin angeboten werden, ist mittlerweile eine gewisse Flexibilität bei Anwendung der konventionellen Insulintherapie möglich. Dennoch erfordert diese Therapieform ein praxisfernes schematisches Ernährungsverhalten. Die Gefahr von Hypoglykämien, insbesondere von schweren nächtlichen Unterzuckerungen, ist vergleichsweise groß.

Bei Typ-1-Diabetikern gilt die CT als obsolet. Sie ist noch Domäne der Behandlung des älteren insulinbedürftigen Typ-2-Diabetikers. Patient, Pflegende oder Angehörige können mit dem einfachen Therapieschema im Allgemeinen gut umgehen, Blutzuckerkontrollen werden häufig nur dreimal pro Woche durch den Hausarzt oder die Versorgenden durchgeführt.

Intensivierte konventionelle Insulintherapie (ICT) Sie ist mit vier oder mehr Blutzuckerkontrollen täglich heute Therapie der Wahl bei Typ-1-Diabetikern, bei Schwangeren mit Diabetes sowie bei jüngeren Typ-2-Diabetikern. Die ICT zielt darauf ab, durch eine ein-, zwei- oder selten dreimal tägliche Injektion eines Verzögerungsinsulins einen guten Nüchternblutzuckerspiegel zu erreichen, also den Basalbedarf, der etwa 50 Prozent des Gesamtbedarfs ausmacht, zu decken.

Durch zusätzliche Applikation eines rasch wirkenden Insulins beziehungsweise zu jeder Hauptmahlzeit wird die Zufuhr dem physiologischen Bedarf besser als bei der CT angepasst. Voraussetzung ist eine regelmäßige, mehrmals tägliche Blutzuckerselbstmessung durch den Patienten sowie eine den jeweiligen Bedingungen von Blutzuckerwert und aufzunehmender Nahrungsmenge entsprechende Dosierung. Die ICT bietet mehrere Vorteile: zum einen die deutlich geringere Wahrscheinlichkeit, dass sich diabetesbedingte Folgeerkrankungen entwickeln, zum anderen die Flexibilität im Hinblick auf Zeitablauf, Anzahl der Mahlzeiten und der Kohlenhydratmengen. Ferner hat der Betroffene die Möglichkeit, bei Blutzuckerentgleisungen zeitgerechter adäquat gegenzusteuern.

Pumpentherapie Die kontinuierliche subkutane Insulininfusion (CSII), bei der mit einer tragbaren Infusionspumpe Insulin einerseits konstant und andererseits in Form zusätzlicher Dosen bei jeder Mahlzeit nach Bedarf zugeführt wird, ist quasi eine Sonderform der intensivierten Insulintherapie. Sie kann als die fortschrittlichste Therapieform angesehen werden, da sie das benötigte Insulinprofil am besten nachahmt. Allerdings kommt sie überwiegend nur für Diabetiker vom Typ 1 in Frage, bei Schwangerschaften sowie mit hoher Betreuungsintensität bei sonst nur sehr schwer einstellbaren Diabetikern.

Kleiner Exkurs Doktor Frederick Grant Banting und Charles Best konnten 1922 in Zusammenarbeit mit Collib und McLeod in Toronto einen Extrakt aus Pankreasgewebe gewinnen, der es erstmalig ermöglichte, ein diabeteskrankes Kind mit Injektionen erfolgreich zu behandeln. Grundlage waren Versuche mit pankreatektomierten (operativ entfernte Bauchspeicheldrüse) Hunden. Bis zu diesem Zeitpunkt wurden Typ-1-Diabetiker mit Diätplänen traktiert und starben aber bald nach der Diagnose infolge starker Abmagerung und den Folgen der Ketoazidose.

Die ersten Jahre stand nur eine Normal-(Alt-)Insulinpräparation zur Verfügung. Die Kontrolle erfolgte durch Urinproben auf Glukosurie. War der Urin positiv, musste Insulin injiziert werden. Mit Einführung der Verzögerungsinsuline 1936 ging die Diabetologie jahrzehntelang einen Irrweg. Hoch dosierte Verzögerungsinsuline mussten durch reichliche und regelmäßige Nahrungsaufnahme ausgeglichen werden. Dies war quasi eine sehr grobe Form der konventionellen Insulintherapie ohne Selbstkontrolle. Die intensivierte konventionelle Insulintherapie (ICT) setzte sich erst mit der 1993 abgeschlossenen DCCTStudie (Diabetes Control and Complications Trial, also Studie zur Kontrolle von Diabetes und Komplikationen bei Diabetes), durch.

Der dritte und letzte Repetitoriumsteil „Diabetes kompakt“ beleuchtet die Prinzipien der Typ-2-Diabetestherapie. Als Schwerpunkt werden die diätetischen sowie medikamentösen Möglichkeiten besprochen.

Den vollständigen Artikel finden Sie auch in Die PTA IN DER APOTHEKE 08/09 ab Seite 45.

Dr. Eva-Maria Stoya, EStoya@gmx.de

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